剛剛過去的6月，國家藥監(jiān)局宣布了10多個新藥通過優(yōu)先審批成功上市。

　　其中，國內(nèi)首款細(xì)胞療法產(chǎn)品——阿基侖賽注射液獲批在業(yè)內(nèi)關(guān)注度頗高，中國在細(xì)胞療法產(chǎn)品上終于有了“零突破”。

　　澎湃新聞在采訪中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞療法在專家眼里被稱為“歷史性進(jìn)步”，此次國內(nèi)終于有了產(chǎn)品上市，但在患者當(dāng)中卻并沒有濺起太大的水花。

　　細(xì)胞療法早在國外上市之初就貼上了“天價”的標(biāo)簽，這讓許多商業(yè)公司扎堆投入，也讓患者望而卻步。細(xì)胞治療到底是什么療法？細(xì)胞療法產(chǎn)品憑什么可以賣到百萬的價格？用細(xì)胞治療有哪些風(fēng)險？哪些患者能夠從中獲益?澎湃新聞多方采訪尋找這些問題的答案。

　　定價百萬？復(fù)星凱特：定價方案尚未最終確定

　　“如果拿出一百萬能‘治愈’癌癥，你愿意嗎？”6月28日，淋巴瘤之家患者組織負(fù)責(zé)人顧洪飛在朋友圈提出這樣一個問題，但他同時也表示這并不是一道選擇題。

　　6月23日，國家藥監(jiān)局發(fā)布消息，復(fù)星凱特生物技術(shù)有限公司（以下簡稱：復(fù)星凱特）申報的阿基侖賽注射液成為我國首個批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療類產(chǎn)品，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。

　　在消息宣布后的一周時間里，淋巴瘤患者組織的微信群里流傳出剛剛獲批的這個細(xì)胞治療產(chǎn)品多個版本的“價格信息”：90萬、100萬、120萬。

　　針對網(wǎng)上流傳的阿基侖賽注射液的定價，復(fù)星凱特對媒體回應(yīng)稱，目前定價方案尚未最終確定，正在進(jìn)行多方溝通中。

　　復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液并非本土原研產(chǎn)品。2017年4月，美國Kite Pharma與復(fù)星醫(yī)藥合作成立復(fù)星凱特，并將阿基侖賽注射液引進(jìn)中國。2017年8月28日，美國吉利德公司以119億美元的價格收購了Kite Pharma，當(dāng)年10月18日該產(chǎn)品就獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)上市，隨后該療法以37.3萬美元（約240萬元人民幣）的售價引發(fā)了關(guān)注。

　　為什么一個藥品能賣到幾百萬的價格？

　　讓細(xì)胞治療一炮而紅源于一個真實(shí)的患者案例，美國的白血病女孩Emily，經(jīng)細(xì)胞治療后她已經(jīng)實(shí)現(xiàn)10年無腫瘤生存。

　　基于國內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)顯示，阿基侖賽注射液治療復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的總緩解率（ORR）為83%，完全緩解（CR）率為58%，中位總生存期（OS）為25.8個月，中位隨訪51.1個月，OS率可達(dá)44%。

　　能夠像Emily一樣，長期生存而不復(fù)發(fā)是癌癥患者“治愈”癌癥最大的希望。

　　多年從事免疫細(xì)胞臨床治療研究的解放軍總醫(yī)院腫瘤生物治療科主任醫(yī)師楊清明解釋，以評價腫瘤治療效果的指標(biāo)“完全緩解”為例，就是給患者做PETCT檢查，在影像上看不到腫瘤了。完全緩解是治療后醫(yī)生和患者的重要目標(biāo)，58%的完全緩解率就意味著有一半以上的患者在使用該療法之后腫瘤從體內(nèi)消失了。

　　阿基侖賽注射液獲批后，顧洪飛對澎湃新聞表示，這是歷史性的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，但預(yù)計高昂的價格也是擺在患者面前難以承受的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

　　顧洪飛表示，如果是一百萬的售價，患者就當(dāng)這個藥沒獲批，太高的價格會讓患者覺得新療法與他們無關(guān)，所以患者也沒什么可討論的。

　　要鼓勵商業(yè)公司創(chuàng)新，又要讓患者可及，新藥價格需要在這中間找到平衡。

　　楊清明認(rèn)為，這是一個非常難解的題，眾多基因公司蜂擁而至投入開發(fā)細(xì)胞療法，除了發(fā)展醫(yī)學(xué)技術(shù)、治病救命之外，商業(yè)因素也是存在的。

　　“我覺得需要從中尋找平衡點(diǎn)，企業(yè)要回收投入，賺取利潤，但要價不能嚇得多數(shù)病人不敢接受。”楊清明提出了一個理想的價格是50萬元左右，這是根據(jù)細(xì)胞療法的成本、投入研發(fā)企業(yè)的商業(yè)利益以及患者可接受能力權(quán)衡之后的預(yù)期數(shù)字。

　　“私人定制”細(xì)胞治療用于血液腫瘤效果更佳

　　要弄清楚細(xì)胞療法定價這么高的原因，首先需要明白到底什么是細(xì)胞治療？在一些官方規(guī)定中對該療法進(jìn)行了闡釋。

　　2019年，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》

　　征求意見稿提出，體細(xì)胞治療是指來源于人自體或異體的體細(xì)胞，經(jīng)體外操作后回輸（或植入）人體的治療方法。這種體外操作包括細(xì)胞在體外的激活、誘導(dǎo)、擴(kuò)增、傳代和篩選，以及經(jīng)藥物或其他能改變細(xì)胞生物學(xué)功能的處理。

　　抽取自人體、經(jīng)體外操作再回輸體內(nèi)，這是細(xì)胞治療已經(jīng)明確的操作流程和規(guī)范，因此細(xì)胞療法的產(chǎn)品也被稱為“私人定制”產(chǎn)品。

　　楊清明對澎湃新聞解釋，與傳統(tǒng)的藥品很大的不同之處是細(xì)胞療法的產(chǎn)品很難大規(guī)模批量生產(chǎn)，這個療法所需的細(xì)胞需要抽取病人自身血液，分離細(xì)胞后，再做培養(yǎng)和各種處理。

　　“免疫細(xì)胞從血液中分離出來之后，它的活性受到患者年齡、用藥史等因素的影響。”楊清明表示，從細(xì)胞采集、培養(yǎng)、基因修飾再回輸患者體內(nèi)，進(jìn)行臨床治療的一系列措施都是個體化的，這就叫“私人定制”。

　　根據(jù)作用機(jī)制的不同，目前的細(xì)胞療法研究類型主要包括，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T)以及工程化T細(xì)胞受體修飾的 T 細(xì)胞(T-cell receptor-engineered T cells， TCR-T)等。

　　楊清明對澎湃新聞表示，這次獲批的國內(nèi)首個細(xì)胞治療產(chǎn)品就屬于嵌合抗原受體T細(xì)胞，也就是CAR-T細(xì)胞療法。它的原理是將患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾后，表達(dá)一種旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受體（CAR），CD19是一種表達(dá)于多種血液腫瘤細(xì)胞表面的抗原蛋白，包括B細(xì)胞的淋巴瘤和白血病細(xì)胞。

　　楊清明解釋，目前國內(nèi)外研究針對淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞療法，布局的靶點(diǎn)主要聚焦在CD19、CD20上，也涉及少量其它的靶點(diǎn)，總體來說同質(zhì)化程度較為突出。

　　“總體來看，目前有效的CAR-T細(xì)胞治療主要集中在血液腫瘤方面，在實(shí)體瘤中的很多研究結(jié)果都不是很理想，效果不能令人滿意。”楊清明解釋其中的原因，實(shí)體瘤比如肺癌亞型很多，抗原比較復(fù)雜，相對來說血液腫瘤的抗原比較集中和穩(wěn)定一些。

　　在楊清明看來，在血液腫瘤里面，CAR-T細(xì)胞療法是有可能媲美甚至可能逐步代替移植的治療方法。比如淋巴白血病過去只有做異基因移植效果最好，但是現(xiàn)在CAR-T細(xì)胞療法也可以把淋巴白血病患者的完全緩解率和生存期提高很多。

　　“目前白血病進(jìn)行干細(xì)胞移植的價格在50萬元左右。”楊清明在接受澎湃新聞采訪時表示，如果阿基侖賽注射液價格能夠控制在50萬元左右的話，未來這個療法將大有可為。

　　目前，阿基侖賽注射液獲批的適應(yīng)證為既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。

　　據(jù)顧洪飛介紹，從今年年初到現(xiàn)在已經(jīng)有2000個彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者加入淋巴瘤患者組織，其中300人是符合剛剛獲批阿基侖賽注射液的適應(yīng)證用CAR-T細(xì)胞治療的。

　　“隨著時間推移，這2000個患者中會至少有1000個患者需要CAR-T細(xì)胞治療，他們中的一部分會由彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者轉(zhuǎn)變成復(fù)發(fā)難治的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者。”顧洪飛對澎湃新聞表示。

　　盡管對新藥獲批上市充滿期待，但高昂的價格讓很多患者難以負(fù)擔(dān)。顧洪飛表示，這是所有新藥上市都需面對的問題，后面隨著技術(shù)改進(jìn)、競爭產(chǎn)品等出現(xiàn)，患者會逐漸可負(fù)擔(dān)。

　　細(xì)胞因子風(fēng)暴為常見不良反應(yīng)

　　作為一種新興的療法，細(xì)胞治療的安全性如何？楊清明介紹，總體來說阿基侖賽的安全性是良好的，早期的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)這一點(diǎn)。在臨床治療中CART-T細(xì)胞療法最常見和需要重視的不良反應(yīng)為細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性。

　　細(xì)胞因子釋放綜合征，即細(xì)胞因子風(fēng)暴，對于剛剛經(jīng)歷過新冠疫情的人們來說并不陌生。此前在武漢新冠疫情期間，許多重癥肺炎患者都出現(xiàn)過細(xì)胞因子風(fēng)暴。

　　上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放療科主任陳佳藝此前接受澎湃新聞采訪時解釋，許多重癥新冠肺炎患者的肺部損傷并不全是細(xì)菌或者病毒直接損傷造成的，而主要由新冠病毒引發(fā)機(jī)體“過激”的免疫反應(yīng)造成的。

　　細(xì)胞因子風(fēng)暴就是指大量的免疫細(xì)胞進(jìn)入病人體內(nèi)及其病灶器官中，分泌過多的“細(xì)胞因子”對腫瘤組織發(fā)起過度攻擊，造成器官損傷和功能障礙。

　　發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴時，患者可能出現(xiàn)發(fā)熱，局部水腫，血壓降低等全身或局部炎癥表現(xiàn)、嚴(yán)重時可能導(dǎo)致器官衰竭。

　　去年，解放軍總醫(yī)院生物治療科團(tuán)隊發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊《BLOOD》的論文《雙靶點(diǎn)CD19/CD20串聯(lián)嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞治療難治性/復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤的研究》納入28例患者在預(yù)處理后接受CAR-T細(xì)胞治療。客觀緩解率研究結(jié)果顯示，客觀緩解率為79%，其中完全緩解率為71%，6個月無進(jìn)展生存率達(dá)79%，12個月無進(jìn)展生存率為64%，在不良反應(yīng)方面，患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率約為50%，其中36%的為1-2級，14%的患者為3級。未發(fā)現(xiàn)3級或更高級別的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)毒性反應(yīng)。

　　“患者在治療過程中如出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征這些表現(xiàn)，應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)和治療，盡早控制癥狀。避免對身體造成不良影響。這對臨床醫(yī)生提出了更高的要求。”楊清明表示。

　　值得一提的是，為保證細(xì)胞治療在國內(nèi)平穩(wěn)落地，也讓更多的患者在獲益的同時減輕治療相關(guān)的風(fēng)險，由中國研究型醫(yī)院學(xué)會生物治療學(xué)專委會組織國內(nèi)30余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)專家參與編寫的國內(nèi)首部《CAR-T細(xì)胞治療NHL毒副作用臨床管理路徑指導(dǎo)原則》已經(jīng)發(fā)布。目前該書正在走出版流程，以期為臨床醫(yī)生處理CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)不良反應(yīng)提供更為實(shí)用的指導(dǎo)方案。